Natasha Lyonne, 4 Nisan 1979'da New York City'de doğmuştur. Gerçek adı Natasha Bianca Lyonne Braunstein olan oyuncu, Yahudi bir aileden gelmektedir. Genç yaşta oyunculuk kariyerine adım atan Lyonne, 1990'ların başında çeşitli televizyon dizilerinde ve filmlerde rol alarak dikkat çekmeye başladı. Özellikle "Everyone Says I Love You" 1996 ve "But I'm a Cheerleader" 1999 gibi filmlerle tanınmaya başladı. Lyonne, kendine has tarzı ve güçlü performanslarıyla kısa sürede Hollywood'un dikkatini çekti.

Natasha Lyonne, sadece bir oyuncu değil, aynı zamanda bir yönetmen ve senaristtir. 2019 yılında Netflix'te yayınlanan "Russian Doll" dizisinin yaratıcılarından biri olarak öne çıktı. Dizi, zaman döngüsü teması etrafında dönerken, Lyonne'un hem başrolü üstlenmesi hem de yapımcı olarak katkıda bulunması, onun çok yönlü yeteneklerini sergilemiştir. "Russian Doll" ile büyük beğeni toplayan Lyonne, dizinin ikinci sezonunu da yönetmiştir. Ayrıca, "A Futile and Stupid Gesture" 2018 ve "The Slums of Beverly Hills" 1998 gibi projelerde de yönetmenlik yapmıştır.

Lyonne'un rol aldığı diğer önemli yapımlar arasında "Orange Is the New Black" 2013-2019 dizisi yer almaktadır. Bu dizideki Nicky Nichols karakteri ile büyük bir çıkış yakalayan Lyonne, eleştirmenlerden olumlu yorumlar aldı. Ayrıca "American Pie" serisinde yer alan Jessica karakteri ile de geniş bir izleyici kitlesine ulaştı. "Pee-wee's Playhouse" ve "Blade: Trinity" gibi filmlerde de rol alarak kariyerine çeşitlilik kattı.

Natasha Lyonne, kariyeri boyunca birçok ödül ve adaylık elde etmiştir. "Russian Doll" ile Primetime Emmy Ödülleri'nde En İyi Komedi Dizisi Adaylığı kazanmış, "Orange Is the New Black" ile de Screen Actors Guild Ödülleri'nde En İyi Kadın Oyuncu dalında aday gösterilmiştir. Lyonne'un yetenekleri, hem oyunculuk hem de yapımcılık alanında takdir edilmekte ve kariyerine yeni projelerle devam etmektedir.